କ୍ୟୁଲେକ୍ସ ପାଇପିଏନ୍ସ ପାଲେନ୍ସ ଲାର୍ଭା ନିୟନ୍ତ୍ରଣ ପାଇଁ ନୂତନ ଥିଓଫେନ୍-ଆଇସୋକ୍ୱିନୋଲାଇନ୍ କେଟୋନ୍ ହାଇବ୍ରିଡ୍ ଏବଂ ସେମାନଙ୍କର ସମ୍ଭାବ୍ୟ କୀଟନାଶକର ସଂଶ୍ଳେଷଣର କମ୍ପ୍ୟୁଟର ମଡେଲିଂ।

       ମଶା ବାହିତ ରୋଗଗୁଡ଼ିକ ଏକ ଗୁରୁତର ବିଶ୍ୱ ସ୍ୱାସ୍ଥ୍ୟ ସମସ୍ୟା ହୋଇ ରହିଛି। ପାରମ୍ପରିକ କୀଟନାଶକ ପ୍ରତି କ୍ୟୁଲେକ୍ସ ପାଇପିଏନ୍ସ ପାଲେନ୍ସ ଭଳି ରୋଗ ବାହକମାନଙ୍କର ବର୍ଦ୍ଧିତ ପ୍ରତିରୋଧ ଏହି ସମସ୍ୟାକୁ ଆହୁରି ତୀବ୍ର କରିଥାଏ। ଏହି ଅଧ୍ୟୟନରେ, ନୂତନ ଥିଓଫେନ୍-ଆଇସୋକ୍ୱିନୋଲିନୋନ୍ ହାଇବ୍ରିଡ୍‌ଗୁଡ଼ିକର ଏକ ଶୃଙ୍ଖଳା ସମ୍ଭାବ୍ୟ ଲାର୍ଭିସାଇଡ ଭାବରେ ଡିଜାଇନ୍, ସଂଶ୍ଳେଷିତ ଏବଂ ମୂଲ୍ୟାଙ୍କନ କରାଯାଇଥିଲା। ସଂଶ୍ଳେଷିତ ଯୌଗିକଗୁଡ଼ିକ ମଧ୍ୟରେ, ଡେରିଭେଟିଭ୍ସ 5f, 6, ଏବଂ 7 ଯଥାକ୍ରମେ 0.3, 0.1, ଏବଂ 1.85 μg/mL ମୂଲ୍ୟ ସହିତ କ୍ୟୁଲେକ୍ସ ପାଇପିଏନ୍ସ ପାଲେନ୍ସ ଲାର୍ଭା ବିରୁଦ୍ଧରେ ଗୁରୁତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ ଲାର୍ଭିସାଇଡାଲ୍ କାର୍ଯ୍ୟକଳାପ ପ୍ରଦର୍ଶନ କରିଥିଲେ। ଉଲ୍ଲେଖନୀୟ ଯେ, ସମସ୍ତ ବାରଟି ଥିଓଫେନ୍-ଆଇସୋକ୍ୱିନୋଲିନୋନ୍ ଡେରିଭେଟିଭ୍ସ ରେଫରେନ୍ସ ଅର୍ଗାନୋଫସଫେଟ୍ କୀଟନାଶକ କ୍ଲୋରପାଇରିଫସ୍ (LC₅₀ = 293.8 μg/mL) ତୁଳନାରେ ଯଥେଷ୍ଟ ଅଧିକ ବିଷାକ୍ତତା ପ୍ରଦର୍ଶନ କରିଥିଲେ, ଯାହା ଏହି ଯୌଗିକଗୁଡ଼ିକର ଉତ୍କୃଷ୍ଟ ବିଷାକ୍ତତାକୁ ନିଶ୍ଚିତ କରିଥିଲା। ଆଶ୍ଚର୍ଯ୍ୟଜନକ ଭାବରେ, ସିନ୍ଥେଟିକ୍ ମଧ୍ୟବର୍ତ୍ତୀ 1a (ଏକ ଥିଓଫିନ୍ ସେମିଏଷ୍ଟର୍) ସର୍ବାଧିକ କ୍ଷମତା (LC₅₀ = 0.004 μg/mL) ପ୍ରଦର୍ଶନ କରିଥିଲା, ଏବଂ ଯଦିଓ ଏପର୍ଯ୍ୟନ୍ତ ସମ୍ପୂର୍ଣ୍ଣ ଅପ୍ଟିମାଇଜ୍ ହୋଇନାହିଁ, ଏହାର କ୍ଷମତା ସମସ୍ତ ଚୂଡ଼ାନ୍ତ ଡେରିଭେଟିଭ୍ ଅପେକ୍ଷା ଅଧିକ ଥିଲା। ଯାନ୍ତ୍ରିକ ଜୈବିକ ଅଧ୍ୟୟନ ଦୃଢ଼ ନ୍ୟୁରୋଟକ୍ସିସିଟି ଲକ୍ଷଣ ପ୍ରକାଶ କରିଥିଲା, ଯାହା ଦୁର୍ବଳ କୋଲିନର୍ଜିକ୍ କାର୍ଯ୍ୟ ସୂଚାଇଥିଲା। ଆଣବିକ ଡକିଂ ଏବଂ ଆଣବିକ ଗତିଶୀଳତା ସିମୁଲେସନ୍ ଏହି ପର୍ଯ୍ୟବେକ୍ଷଣକୁ ନିଶ୍ଚିତ କରିଥିଲା, ଆଣବିକ କୋଲିନଷ୍ଟେରେଜ୍ (AChE) ଏବଂ ନିକୋଟିନିକ୍ ଆଣବିକ ରିସେପ୍ଟର (nAChR) ସହିତ ଦୃଢ଼ ନିର୍ଦ୍ଦିଷ୍ଟ ପାରସ୍ପରିକ କ୍ରିୟା ପ୍ରକାଶ କରିଥିଲା, ଯାହା ଏକ ସମ୍ଭାବ୍ୟ ଦ୍ୱୈତ-କ୍ରିୟା ଯନ୍ତ୍ରକୁ ସୂଚାଇଥିଲା। ଘନତା କାର୍ଯ୍ୟକ୍ଷମ ତତ୍ତ୍ୱ (DFT) ଗଣନା ସକ୍ରିୟ ଯୌଗିକଗୁଡ଼ିକର ଅନୁକୂଳ ଇଲେକ୍ଟ୍ରୋନିକ୍ ଗୁଣ ଏବଂ ପ୍ରତିକ୍ରିୟାଶୀଳତାକୁ ଆହୁରି ନିଶ୍ଚିତ କରିଥିଲା। ଏହି କ୍ରମର ଯୌଗିକଗୁଡ଼ିକର ଗଠନାତ୍ମକ ବିବିଧତା ଏବଂ ସ୍ଥିର ଭାବରେ ଉଚ୍ଚ କ୍ଷମତା କ୍ରସ୍-ପ୍ରତିରୋଧର ବିପଦକୁ ହ୍ରାସ କରିପାରେ ଏବଂ ଯୌଗିକ ଘୂର୍ଣ୍ଣନ କିମ୍ବା ମିଶ୍ରଣ ମାଧ୍ୟମରେ ପ୍ରତିରୋଧ ପରିଚାଳନା ରଣନୀତିକୁ ସହଜ କରିପାରେ। ସାମଗ୍ରିକ ଭାବରେ, ଏହି ଫଳାଫଳଗୁଡ଼ିକ ସୂଚାଇଥାଏ ଯେ ଥିଓଫିନ୍-ଆଇସୋକ୍ୱିନୋଲିନୋନ୍ ହାଇବ୍ରିଡ୍ କୀଟପତଙ୍ଗ ବାହକଙ୍କ ନ୍ୟୁରୋଫିଜିଓଲୋଜିକାଲ୍ ପଥଗୁଡ଼ିକୁ ଲକ୍ଷ୍ୟ କରି ପରବର୍ତ୍ତୀ ପିଢ଼ିର ଲାର୍ଭିସାଇଡ୍ ବିକାଶ ପାଇଁ ଏକ ପ୍ରତିଶ୍ରୁତିପୂର୍ଣ୍ଣ ବିକଳ୍ପ।
ମଶା ସଂକ୍ରାମକ ରୋଗର ସବୁଠାରୁ ପ୍ରଭାବଶାଳୀ ବାହକମାନଙ୍କ ମଧ୍ୟରୁ ଅନ୍ୟତମ, ଯାହା ବିଭିନ୍ନ ପ୍ରକାରର ବିପଦଜନକ ରୋଗ ସୃଷ୍ଟି କରେ ଏବଂ ବିଶ୍ୱ ଜନସ୍ୱାସ୍ଥ୍ୟ ପାଇଁ ଏକ ଗୁରୁତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ ବିପଦ ସୃଷ୍ଟି କରେ। କ୍ୟୁଲେକ୍ସ ପାଇପିଏନ୍ସ, ଏଡିସ୍ ଏଜିପ୍ଟି ଏବଂ ଆନୋଫେଲିସ୍ ଗାମ୍ବିଏ ଭଳି ପ୍ରଜାତି ବିଶେଷ ଭାବରେ ଭାଇରସ୍, ଜୀବାଣୁ ଏବଂ ପରଜୀବୀ ସଂକ୍ରମଣ ପାଇଁ ଜଣାଶୁଣା, ଯାହା ପ୍ରତିବର୍ଷ ଲକ୍ଷ ଲକ୍ଷ ସଂକ୍ରମଣ ଏବଂ ଅନେକ ମୃତ୍ୟୁ ଘଟେ। ଉଦାହରଣ ସ୍ୱରୂପ, କ୍ୟୁଲେକ୍ସ ପାଇପିଏନ୍ସ ହେଉଛି ପଶ୍ଚିମ ନାଇଲ୍ ଭାଇରସ୍ ଏବଂ ସେଣ୍ଟ ଲୁଇସ୍ ଏନସେଫାଲାଇଟିସ୍ ଭାଇରସ୍ ପରି ଆର୍ବୋଭାଇରସ୍, ଏବଂ ପକ୍ଷୀ ମ୍ୟାଲେରିଆ ପରି ପରଜୀବୀ ରୋଗର ଏକ ପ୍ରମୁଖ ବାହକ। ସାମ୍ପ୍ରତିକ ଗବେଷଣାରୁ ଏହା ମଧ୍ୟ ଜଣାପଡିଛି ଯେ କ୍ୟୁଲେକ୍ସ ପାଇପିଏନ୍ସ ବାସିଲସ୍ ସେରିୟସ୍ ଏବଂ ଷ୍ଟାଫିଲୋକୋକସ୍ ୱାରୱିକି ଭଳି କ୍ଷତିକାରକ ଜୀବାଣୁର ବାହକ ଏବଂ ପ୍ରସାରଣରେ ଏକ ଗୁରୁତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ ଭୂମିକା ଗ୍ରହଣ କରେ, ଯାହା ଖାଦ୍ୟକୁ ଦୂଷିତ କରେ ଏବଂ ଜନସ୍ୱାସ୍ଥ୍ୟ ସମସ୍ୟାକୁ ବୃଦ୍ଧି କରେ। ନିୟନ୍ତ୍ରଣ ପଦ୍ଧତି ପ୍ରତି ମଶାମାନଙ୍କର ଉଚ୍ଚ ଅନୁକୂଳନଶୀଳତା, ବଞ୍ଚିବା ଏବଂ ପ୍ରତିରୋଧ ସେମାନଙ୍କୁ ନିୟନ୍ତ୍ରଣ କରିବା କଷ୍ଟକର କରିଥାଏ ଏବଂ ଏକ ସ୍ଥାୟୀ ବିପଦ ସୃଷ୍ଟି କରିଥାଏ।
ମଶା ନିୟନ୍ତ୍ରଣରେ ରାସାୟନିକ କୀଟନାଶକ ଏକ ପ୍ରମୁଖ ଉପକରଣ, ବିଶେଷକରି ମଶା ବାହିତ ରୋଗ ପ୍ରକୋପ ସମୟରେ। ମଶା ବଂଶ ଏବଂ ରୋଗ ସଂକ୍ରମଣ ହ୍ରାସ କରିବା ପାଇଁ ପାଇରେଥ୍ରଏଡ୍ସ, ଅର୍ଗାନୋଫସଫେଟ୍ସ ଏବଂ କାର୍ବାମେଟ୍ସ ସମେତ ବିଭିନ୍ନ ଶ୍ରେଣୀର କୀଟନାଶକ ବ୍ୟାପକ ଭାବରେ ବ୍ୟବହୃତ ହୁଏ। ତଥାପି, ଏହି ରାସାୟନିକ ପଦାର୍ଥଗୁଡ଼ିକର ବ୍ୟାପକ ଏବଂ ଦୀର୍ଘକାଳୀନ ବ୍ୟବହାର ଗମ୍ଭୀର ପରିବେଶଗତ ଏବଂ ଜନସ୍ୱାସ୍ଥ୍ୟ ଚିନ୍ତାର କାରଣ ହୋଇଛି, ଯେଉଁଥିରେ ଇକୋସିଷ୍ଟମ ବିଭ୍ରାଟ, ଲକ୍ଷ୍ୟହୀନ ପ୍ରଜାତି ଉପରେ କ୍ଷତିକାରକ ପ୍ରଭାବ ଏବଂ ମଶା ଜନସଂଖ୍ୟାରେ କୀଟନାଶକ ପ୍ରତିରୋଧର ଦ୍ରୁତ ବିକାଶ ଅନ୍ତର୍ଭୁକ୍ତ।^{୧୧,୧୨,୧୩,୧୪}ଏହି ପ୍ରତିରୋଧ ଅନେକ ପାରମ୍ପରିକ କୀଟନାଶକର ପ୍ରଭାବକୁ ଉଲ୍ଲେଖନୀୟ ଭାବରେ ହ୍ରାସ କରେ, ଯାହା ଏହି ବିକଶିତ ବିପଦଗୁଡ଼ିକୁ ପ୍ରଭାବଶାଳୀ ଭାବରେ ମୁକାବିଲା କରିବା ପାଇଁ ନୂତନ କାର୍ଯ୍ୟ ପ୍ରଣାଳୀ ସହିତ ଅଭିନବ ରାସାୟନିକ ସମାଧାନର ଜରୁରୀ ଆବଶ୍ୟକତାକୁ ଉଲ୍ଲେଖ କରେ।^{୧୧,୧୨,୧୩,୧୪}ଏହି ଗମ୍ଭୀର ଚ୍ୟାଲେଞ୍ଜଗୁଡ଼ିକର ମୁକାବିଲା କରିବା ପାଇଁ, ଗବେଷକମାନେ ବାୟୋକଣ୍ଟ୍ରୋଲ୍, ଜେନେଟିକ୍ ଇଞ୍ଜିନିୟରିଂ ଏବଂ ସମନ୍ୱିତ ଭେକ୍ଟର ପରିଚାଳନା (IVM) ଭଳି ବିକଳ୍ପ ରଣନୀତି ଆଡକୁ ମୁହାଁଇଛନ୍ତି। ଏହି ପଦ୍ଧତିଗୁଡ଼ିକ ସ୍ଥାୟୀ, ଦୀର୍ଘକାଳୀନ ମଶା ନିୟନ୍ତ୍ରଣ ପାଇଁ ପ୍ରତିଶ୍ରୁତି ପ୍ରଦର୍ଶନ କରେ। ତଥାପି, ମହାମାରୀ ଏବଂ ଜରୁରୀକାଳୀନ ପରିସ୍ଥିତି ସମୟରେ, ରାସାୟନିକ ପଦ୍ଧତିଗୁଡ଼ିକ ଦ୍ରୁତ ପ୍ରତିକ୍ରିୟା ପାଇଁ ଗୁରୁତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ ରହିଥାଏ।
ଆଇସୋକ୍ୱିନୋଲାଇନ୍ ଆଲକାଲଏଡ୍ ହେଉଛି ଗୁରୁତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ ନାଇଟ୍ରୋଜେନ୍ ଯୁକ୍ତ ହେଟେରୋସାଇକ୍ଲିକ୍ ଯୌଗିକ ଯାହା ଉଦ୍ଭିଦ ଜଗତରେ ବ୍ୟାପକ ଭାବରେ ବଣ୍ଟନ କରାଯାଏ, ଯେଉଁଥିରେ ଆମାରିଲିଡାସିଏ, ରୁବିଆସିଏ, ମ୍ୟାଗ୍ନୋଲିଆସିଏ, ପାପାଭେରେସିଏ, ବେର୍ବେରିଡିଏସିଏ ଏବଂ ମେନିସ୍ପରମେସି ପରି ପରିବାର ଅନ୍ତର୍ଭୁକ୍ତ। 30 ପୂର୍ବ ଅଧ୍ୟୟନଗୁଡ଼ିକ ନିଶ୍ଚିତ କରିଛି ଯେ ଆଇସୋକ୍ୱିନୋଲାଇନ୍ ଆଲକାଲଏଡ୍ ବିଭିନ୍ନ ଜୈବିକ କାର୍ଯ୍ୟକଳାପ ଏବଂ ଗଠନାତ୍ମକ ବୈଶିଷ୍ଟ୍ୟଗୁଡ଼ିକର ଅଧିକାରୀ, ଯେଉଁଥିରେ କୀଟନାଶକ, ମଧୁମେହ ପ୍ରତିରୋଧୀ, ଟ୍ୟୁମର ପ୍ରତିରୋଧୀ, ଆଣ୍ଟିଫଙ୍ଗାଲ୍, ଆଣ୍ଟି-ଇନ୍ଫ୍ଲାମେଟ୍ରି, ଆଣ୍ଟିବ୍ୟାକ୍ଟେରିଆଲ୍, ଆଣ୍ଟିପାରାସାଇଟିକ୍, ଆଣ୍ଟିଅକ୍ସିଡାଣ୍ଟ, ଆଣ୍ଟିଭାଇରାଲ୍ ଏବଂ ନ୍ୟୁରୋପ୍ରୋଟେକ୍ଟିଭ ପ୍ରଭାବ ଅନ୍ତର୍ଭୁକ୍ତ।
ଏହି ଅଧ୍ୟୟନରେ, ସମସ୍ତ ଯୌଗିକ ପାଇଁ χ² ମୂଲ୍ୟ ଗୁରୁତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ ସୀମା ତଳେ ଥିଲା, ଏବଂ p ମୂଲ୍ୟ 0.05 ଉପରେ ଥିଲା। ଏହି ଫଳାଫଳଗୁଡ଼ିକ LC₅₀ ଆକଳନର ନିର୍ଭରଯୋଗ୍ୟତାକୁ ନିଶ୍ଚିତ କରେ ଏବଂ ଦର୍ଶାଏ ଯେ ସମ୍ଭାବ୍ୟ ପ୍ରତିଗମନ ପରିଲକ୍ଷିତ ଡୋଜ୍-ପ୍ରତିକ୍ରିୟା ସମ୍ପର୍କକୁ ପ୍ରଭାବଶାଳୀ ଭାବରେ ବର୍ଣ୍ଣନା କରିପାରିବ। ତେଣୁ, ସବୁଠାରୁ ସକ୍ରିୟ ଯୌଗିକ (1a) ଉପରେ ଆଧାର କରି ଗଣନା କରାଯାଇଥିବା LC₅₀ ମୂଲ୍ୟ ଏବଂ ବିଷାକ୍ତତା ସୂଚକାଙ୍କ (TIs) ଅତ୍ୟନ୍ତ ନିର୍ଭରଯୋଗ୍ୟ ଏବଂ ବିଷାକ୍ତ ପ୍ରଭାବ ତୁଳନା କରିବା ପାଇଁ ଉପଯୁକ୍ତ।
ଦୁଇଟି ପ୍ରମୁଖ ମଶା ନ୍ୟୁରୋନାଲ୍ ଟାର୍ଗେଟ୍ - ଆସେଟାଇଲକୋଲିନଷ୍ଟେରେଜ୍ (AChE) ଏବଂ ନିକୋଟିନିକ୍ ଆସେଟାଇଲକୋଲାଇନ୍ ରିସେପ୍ଟର (nAChR) ସହିତ 12ଟି ନୂତନ ସଂଶ୍ଳେଷିତ ଥିଓଫେନ୍-ଆଇସୋକ୍ୱିନୋଲିନୋନ୍ ଡେରିଭେଟିଭ୍ ଏବଂ ସେମାନଙ୍କର ପୂର୍ବବର୍ତ୍ତୀ 1a ର ପାରସ୍ପରିକ କ୍ରିୟା ମୂଲ୍ୟାଙ୍କନ କରିବା ପାଇଁ ଆମେ ଆଣବିକ ଡକିଂ ମଡେଲିଂ ପରିଚାଳନା କରିଥିଲୁ। ଏହି ଲକ୍ଷ୍ୟଗୁଡ଼ିକୁ ଲାର୍ଭାଲ୍ ଡେଥ୍ ପରୀକ୍ଷାରେ ପରିଲକ୍ଷିତ ନ୍ୟୁରୋଟକ୍ସିକ ଲକ୍ଷଣ ଉପରେ ଆଧାର କରି ଚୟନ କରାଯାଇଥିଲା, ଯାହା ଦୁର୍ବଳ ନ୍ୟୁରୋନାଲ୍ ସିଗନାଲିଂ ସୂଚିତ କରିଥାଏ। ଏହା ବ୍ୟତୀତ, ଅର୍ଗାନୋଫସଫେଟ୍ ଏବଂ ନିଓନିକୋଟିନୋଇଡ୍ସ ସହିତ ଏହି ଯୌଗିକଗୁଡ଼ିକର ଗଠନମୂଳକ ସମାନତା ଏହି ଲକ୍ଷ୍ୟଗୁଡ଼ିକର ପସନ୍ଦିତ ପସନ୍ଦକୁ ଆହୁରି ସମର୍ଥନ କରେ, କାରଣ ଅର୍ଗାନୋଫସଫେଟ୍ ଏବଂ ନିଓନିକୋଟିନୋଇଡ୍ସ ଯଥାକ୍ରମେ ACHE କୁ ବାଧା ଦେଇ ଏବଂ nAChR କୁ ସକ୍ରିୟ କରି ସେମାନଙ୍କର ବିଷାକ୍ତ ପ୍ରଭାବ ପ୍ରୟୋଗ କରନ୍ତି।
ଅଧିକନ୍ତୁ, ଅନେକ ଯୌଗିକ (1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, ଏବଂ 7 ସମେତ) SER280 ସହିତ ପାରସ୍ପରିକ କ୍ରିୟା କରନ୍ତି। SER280 ଅବଶିଷ୍ଟାଂଶ ସ୍ଫଟିକ ଗଠନ ସଂରଚନା ଆକାରରେ ଜଡିତ ଏବଂ BT7 ର ପୁନଃସ୍ଥାପିତ ସଂରଚନାରେ ସଂରକ୍ଷିତ। ପାରସ୍ପରିକ କ୍ରିୟା ମୋଡର ଏହି ବିବିଧତା ସକ୍ରିୟ ସ୍ଥାନରେ ଏହି ଯୌଗିକଗୁଡ଼ିକର ଅନୁକୂଳନକୁ ହାଇଲାଇଟ୍ କରେ, SER280 ଏବଂ GLU359 ସମ୍ଭାବ୍ୟ ଭାବରେ ଡକିଂ ପରିସ୍ଥିତିରେ ଅନୁକୂଳନ ଆଙ୍କର୍ ସାଇଟ୍ ଭାବରେ କାର୍ଯ୍ୟ କରେ। ସିନ୍ଥେଟିକ୍ ଡେରିଭେଟିଭ୍ସ ଏବଂ GLU359 ଏବଂ SER280 ଭଳି ପ୍ରମୁଖ ଅବଶିଷ୍ଟାଂଶ ମଧ୍ୟରେ ପରିଲକ୍ଷିତ ବାରମ୍ବାର ପାରସ୍ପରିକ କ୍ରିୟା, ଯାହା ମାନବ ଆସେଟାଇଲକୋଲିନଷ୍ଟେରେଜ୍ (AChE) ରେ ଜଣାଶୁଣା SER-HIS-GLU କ୍ଳାଟିଲିକ୍ ଟ୍ରାଏଡ୍ ର ଉପାଦାନ, ଏହି ପରିକଳ୍ପନାକୁ ଆହୁରି ସମର୍ଥନ କରେ ଯେ ଏହି ଯୌଗିକଗୁଡ଼ିକ କ୍ଳାଟିଲିକ୍ ଭାବରେ ଗୁରୁତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ ସ୍ଥାନଗୁଡ଼ିକ ସହିତ ବନ୍ଧନ ଦ୍ୱାରା AChE ଉପରେ ଶକ୍ତିଶାଳୀ ନିରୋଧକ ପ୍ରଭାବ ପକାଇପାରେ।^{୨୯,୬୧,୬୪}
ଉଲ୍ଲେଖନୀୟ ଭାବରେ, ଯୌଗିକ 6 ଏବଂ ଏହାର ପୂର୍ବବର୍ତ୍ତୀ 1a ବାୟୋଏସେରେ ଲାର୍ଭା ବିରୁଦ୍ଧରେ ସବୁଠାରୁ ଶକ୍ତିଶାଳୀ କାର୍ଯ୍ୟକଳାପ ପ୍ରଦର୍ଶନ କରିଥିଲେ, ସିରିଜର ଯୌଗିକଗୁଡ଼ିକ ମଧ୍ୟରେ ସର୍ବନିମ୍ନ LC₅₀ ମୂଲ୍ୟ ପ୍ରଦର୍ଶନ କରିଥିଲେ। ଆଣବିକ ସ୍ତରରେ, ଯୌଗିକ 6 GLU359 ସ୍ଥାନରେ କ୍ଲୋରପାଇରିଫସ୍ ସହିତ ଏକ ଗୁରୁତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ ପାରସ୍ପରିକ କ୍ରିୟା ପ୍ରଦର୍ଶନ କରେ, ଯେତେବେଳେ ଯୌଗିକ 1a SER280 ସହିତ ଏକ ହାଇଡ୍ରୋଜେନ୍ ବଣ୍ଡ ମାଧ୍ୟମରେ ପୁନଃ-ଡୋପ୍ ହୋଇଥିବା BT7 ସହିତ ଓଭରଲାପ୍ ହୁଏ। GLU359 ଏବଂ SER280 ଉଭୟ BT7 ର ମୂଳ କ୍ରିଷ୍ଟାଲୋଗ୍ରାଫିକ୍ ବନ୍ଧନ ରୂପରେ ଉପସ୍ଥିତ ଏବଂ ଏସିଟେଲକୋଲିନଷ୍ଟେରେଜ୍ (SER–HIS–GLU) ର ସଂରକ୍ଷିତ ଉତ୍ପ୍ରକାଶକ ତ୍ରିପୁଟର ଉପାଦାନ, ଯୌଗିକଗୁଡ଼ିକର ନିରୋଧୀ କାର୍ଯ୍ୟକଳାପ ବଜାୟ ରଖିବାରେ ଏହି ପାରସ୍ପରିକ କ୍ରିୟାର କାର୍ଯ୍ୟକ୍ଷମ ଗୁରୁତ୍ୱକୁ ଉଜ୍ଜ୍ୱଳ କରିଥାଏ (ଚିତ୍ର 10)।
BT7 ଡେରିଭେଟିଭ୍ସ (ସ୍ଥାନୀୟ ଏବଂ ପୁନଃଗଠିତ BT7 ସମେତ) ଏବଂ କ୍ଲୋରପାଇରିଫସ୍ ମଧ୍ୟରେ ବନ୍ଧନ ସ୍ଥାନଗୁଡ଼ିକରେ ପରିଲକ୍ଷିତ ସମାନତା, ବିଶେଷକରି ଉତ୍ପ୍ରକାଶକ କାର୍ଯ୍ୟକଳାପ ପାଇଁ ଗୁରୁତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ ଅବଶିଷ୍ଟାଂଶରେ, ଏହି ଯୌଗିକଗୁଡ଼ିକ ମଧ୍ୟରେ ନିରୋଧର ଏକ ସାଧାରଣ ପ୍ରକ୍ରିୟାକୁ ଦୃଢ଼ ଭାବରେ ସୂଚିତ କରେ। ସାମଗ୍ରିକ ଭାବରେ, ଏହି ଫଳାଫଳଗୁଡ଼ିକ ସଂରକ୍ଷିତ ଏବଂ ଜୈବିକ ଭାବରେ ପ୍ରାସଙ୍ଗିକ ପାରସ୍ପରିକ କ୍ରିୟା ଯୋଗୁଁ ଥିଓଫେନ୍-ଆଇସୋକ୍ୱିନୋଲିନୋନ୍ ଡେରିଭେଟିଭ୍ସର ଅତ୍ୟନ୍ତ ଶକ୍ତିଶାଳୀ ଆସିଟେଲକୋଲିନେଷ୍ଟେରେଜ୍ ଇନହିବିଟର ଭାବରେ ଗୁରୁତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ ସମ୍ଭାବନାକୁ ନିଶ୍ଚିତ କରେ।
ଆଣବିକ ଡକିଂ ଫଳାଫଳ ଏବଂ ଲାର୍ଭା ବାୟୋଏସେ ଫଳାଫଳ ମଧ୍ୟରେ ଏକ ଦୃଢ଼ ସମ୍ପର୍କ ଆହୁରି ନିଶ୍ଚିତ କରେ ଯେ ଆସେଟାଇଲକୋଲିନଷ୍ଟେରେଜ୍ (AChE) ଏବଂ ନିକୋଟିନିକ୍ ଆସେଟାଇଲକୋଲାଇନ୍ ରିସେପ୍ଟର (nAChR) ହେଉଛି ସଂଶ୍ଳେଷିତ ଥିଓଫେନ୍-ଆଇସୋକ୍ୱିନୋଲିନୋନ୍ ଡେରିଭେଟିଭ୍ସର ପ୍ରାଥମିକ ନ୍ୟୁରୋଟକ୍ସିକ ଲକ୍ଷ୍ୟ। ଯଦିଓ ଡକିଂ ଫଳାଫଳ ରିସେପ୍ଟର-ଲିଗାଣ୍ଡ ଆଫିନିଟି ଉପରେ ଗୁରୁତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ ସୂଚନା ପ୍ରଦାନ କରେ, ଏହା ସ୍ୱୀକାର କରାଯିବା ଉଚିତ ଯେ କେବଳ ବନ୍ଧନ ଶକ୍ତି ଭିଭୋରେ କୀଟନାଶକ ପ୍ରଭାବକୁ ସମ୍ପୂର୍ଣ୍ଣ ଭାବରେ ବ୍ୟାଖ୍ୟା କରିବା ପାଇଁ ପର୍ଯ୍ୟାପ୍ତ ନୁହେଁ। ସମାନ ଡକିଂ ଗୁଣବତ୍ତା ସହିତ ଯୌଗିକଗୁଡ଼ିକ ମଧ୍ୟରେ LC₅₀ ମୂଲ୍ୟରେ ପାର୍ଥକ୍ୟ କୀଟପତଙ୍ଗ ସ୍ଥିରତା, ଅବଶୋଷଣ, ଜୈବ ଉପଲବ୍ଧତା ଏବଂ ବିତରଣ ଭଳି କାରଣ ଯୋଗୁଁ ହୋଇପାରେ।⁶⁰^,⁶⁴ତଥାପି, ଯୁକ୍ତିଯୁକ୍ତ ସଂରଚନାତ୍ମକ ଡିଜାଇନ୍, କମ୍ପ୍ୟୁଟର ସିମୁଲେସନ୍ ଦ୍ୱାରା ସିମୁଲେଟେଡ୍ ଉଚ୍ଚ ରିସେପ୍ଟର ଆଫିନିଟି, ଏବଂ ଶକ୍ତିଶାଳୀ ଜୈବିକ କାର୍ଯ୍ୟକଳାପ ଏହି ମତକୁ ଦୃଢ଼ ଭାବରେ ସମର୍ଥନ କରେ ଯେ AChE ଏବଂ nAChRs ହେଉଛି ପର୍ଯ୍ୟବେକ୍ଷିତ ନ୍ୟୁରୋଟକ୍ସିସିଟିର ମୁଖ୍ୟ ମଧ୍ୟସ୍ଥି।
ଶେଷରେ, ସଂଶ୍ଳେଷିତ ଥିଓଫେନ୍-ଆଇସୋକ୍ୱିନୋଲିନୋନ୍ ହାଇବ୍ରିଡ୍‌ଗୁଡ଼ିକ ପ୍ରମୁଖ ଗଠନମୂଳକ ଏବଂ କାର୍ଯ୍ୟକ୍ଷମ ଉପାଦାନଗୁଡ଼ିକ ଜ୍ଞାତ ସ୍ନାୟୁ ସକ୍ରିୟ କୀଟନାଶକ ସହିତ ବହୁଳ ଭାବରେ ସୁସଙ୍ଗତ। ପରିପୂରକ ପାରସ୍ପରିକ କ୍ରିୟା ପ୍ରଣାଳୀ ମାଧ୍ୟମରେ ଏସିଟାଇଲକୋଲିନେଷ୍ଟେରେଜ୍ (AChE) ଏବଂ ନିକୋଟିନିକ୍ ଏସିଟାଇଲକୋଲାଇନ୍ ରିସେପ୍ଟର (nAChRs) ସହିତ ଦକ୍ଷତାର ସହିତ ବାନ୍ଧି ହେବାର ସେମାନଙ୍କର କ୍ଷମତା ଦ୍ୱିଗୁଣିତ-ଲକ୍ଷ୍ୟ କୀଟନାଶକ ଭାବରେ ସେମାନଙ୍କର ସମ୍ଭାବନାକୁ ଉଜ୍ଜ୍ୱଳ କରିଥାଏ। ଏହି ଦ୍ୱିଗୁଣିତ ଯନ୍ତ୍ରପାତି କେବଳ କୀଟନାଶକ ପ୍ରଭାବଶାଳୀକୁ ବୃଦ୍ଧି କରେ ନାହିଁ ବରଂ ବିଦ୍ୟମାନ ପ୍ରତିରୋଧ ଯନ୍ତ୍ରପାତିକୁ ପରାସ୍ତ କରିବା ପାଇଁ ଏକ ପ୍ରତିଶ୍ରୁତିବଦ୍ଧ ରଣନୀତି ମଧ୍ୟ ପ୍ରଦାନ କରେ, ଯାହା ଏହି ଯୌଗିକଗୁଡ଼ିକୁ ପରବର୍ତ୍ତୀ ପିଢ଼ିର ମଶା ନିୟନ୍ତ୍ରଣ ଏଜେଣ୍ଟଗୁଡ଼ିକର ବିକାଶ ପାଇଁ ପ୍ରତିଶ୍ରୁତିବଦ୍ଧ ପ୍ରାର୍ଥୀ କରିଥାଏ।
ଆଣବିକ ଗତିଶୀଳତା (MD) ସିମୁଲେସନଗୁଡ଼ିକ ଆଣବିକ ଡକିଂ ଫଳାଫଳଗୁଡ଼ିକୁ ବୈଧ ଏବଂ ବିସ୍ତାର କରିବା ପାଇଁ ବ୍ୟବହୃତ ହୁଏ, ଯାହା ଶାରୀରିକ ଭାବରେ ବାସ୍ତବବାଦୀ ପରିସ୍ଥିତିରେ ଲିଗାଣ୍ଡ-ଲକ୍ଷ୍ୟ ପାରସ୍ପରିକ କ୍ରିୟାର ଏକ ଅଧିକ ବାସ୍ତବବାଦୀ ଏବଂ ସମୟ-ନିର୍ଭରଶୀଳ ମୂଲ୍ୟାଙ୍କନ ପ୍ରଦାନ କରେ। ଯଦିଓ ଆଣବିକ ଡକିଂ ସମ୍ଭାବ୍ୟ ବନ୍ଧନ ସ୍ଥିତି ଏବଂ ସମ୍ପର୍କ ଉପରେ ମୂଲ୍ୟବାନ ପ୍ରାରମ୍ଭିକ ସୂଚନା ପ୍ରଦାନ କରିପାରିବ, ଏହା ଏକ ସ୍ଥିର ମଡେଲ ଏବଂ ଆଣବିକ ପାରସ୍ପରିକ କ୍ରିୟାରେ ରିସେପ୍ଟର ନମନୀୟତା, ଦ୍ରାବକ ଗତିଶୀଳତା କିମ୍ବା ସମୟକ୍ରମେ ଲିଗାଣ୍ଡ ଏବଂ ପ୍ରୋଟିନରେ ସଂରଚନାମୂଳକ ପରିବର୍ତ୍ତନଗୁଡ଼ିକର ମୂଲ୍ୟାଙ୍କନ ପାଇଁ ଏକ ଗୁରୁତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ ପରିପୂରକ ପଦ୍ଧତି। ତେଣୁ, MD ସିମୁଲେସନଗୁଡ଼ିକ ସମୟ ସହିତ ଲିଗାଣ୍ଡ ଏବଂ ପ୍ରୋଟିନରେ ଜଟିଳ ସ୍ଥିରତା, ପାରସ୍ପରିକ ଦୃଢ଼ତା ଏବଂ ସଂରଚନାମୂଳକ ପରିବର୍ତ୍ତନଗୁଡ଼ିକର ମୂଲ୍ୟାଙ୍କନ ପାଇଁ ଏକ ଗୁରୁତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ ପରିପୂରକ ପଦ୍ଧତି।^{୬୦,୬୨,୭୧}
ନିକୋଟିନିକ୍ ଆସିଟେଲକୋଲାଇନ୍ ରିସେପ୍ଟର (nAChR) ତୁଳନାରେ ଆସିଟେଲକୋଲାଇନ୍ଷ୍ଟେରେଜ୍ (AChE) ପ୍ରତି ସେମାନଙ୍କର ଉତ୍କୃଷ୍ଟ ବାନ୍ଧନ ଗୁଣ ଉପରେ ଆଧାର କରି, ଆମେ ଆଣବିକ ଗତିଶୀଳତା (MD) ସିମୁଲେସନ ପାଇଁ ମୂଳ ଅଣୁ 1a (ସର୍ବନିମ୍ନ LC₅₀ ମୂଲ୍ୟ ସହିତ) ଏବଂ ସବୁଠାରୁ ସକ୍ରିୟ ଥାଇଓଫେନ୍-ଆଇସୋକ୍ୱିନୋଲାଇନ୍ ଯୌଗିକ 6 ଚୟନ କରିଥିଲୁ। ଲକ୍ଷ୍ୟ ଥିଲା AChE ସକ୍ରିୟ ସ୍ଥାନରେ ସେମାନଙ୍କର ବାନ୍ଧନ ରୂପାନ୍ତର 100 ns ସିମୁଲେସନରୁ ଅଧିକ ସ୍ଥିର ରହିଛି କି ନାହିଁ ତାହା ମୂଲ୍ୟାଙ୍କନ କରିବା ଏବଂ ସେମାନଙ୍କର ବାନ୍ଧନ ଆଚରଣକୁ କ୍ଲୋରପାଇରିଫସ୍ ଏବଂ ରିବାଉଣ୍ଡ କୋକ୍ରିଷ୍ଟାଲାଇଜଡ୍ AChE ଇନହିବିଟର BT7 ସହିତ ତୁଳନା କରିବା।
ଆଣବିକ ଗତିଶୀଳତା ସିମୁଲେସନଗୁଡ଼ିକରେ ସାମଗ୍ରିକ ଜଟିଳ ସ୍ଥିରତା ମୂଲ୍ୟାଙ୍କନ କରିବା ପାଇଁ ମୂଳ ମଧ୍ୟମ ବର୍ଗ ବିଚ୍ୟୁତି (RMSD); ଅବଶିଷ୍ଟ ନମନୀୟତା ଅଧ୍ୟୟନ କରିବା ପାଇଁ ମୂଳ ମଧ୍ୟମ ବର୍ଗ ବିଚ୍ୟୁତି (RMSF); ଏବଂ ହାଇଡ୍ରୋଜେନ ବଣ୍ଡ, ହାଇଡ୍ରୋଫୋବିକ୍ ସମ୍ପର୍କ ଏବଂ ଆୟନିୟ ପାରସ୍ପରିକ କ୍ରିୟାର ସ୍ଥିରତା ନିର୍ଣ୍ଣୟ କରିବା ପାଇଁ ଲିଗାଣ୍ଡ-ଗ୍ରହଣକାରୀ ପାରସ୍ପରିକ କ୍ରିୟା ବିଶ୍ଳେଷଣ (ପରିପୂରକ ତଥ୍ୟ) ଅନ୍ତର୍ଭୁକ୍ତ ଥିଲା। ଯଦିଓ ସମସ୍ତ ଲିଗାଣ୍ଡ ପାଇଁ RMSD ଏବଂ RMSF ମୂଲ୍ୟ ଏକ ସ୍ଥିର ପରିସର ମଧ୍ୟରେ ରହିଥିଲା, ଯାହା AChE-ଲିଗାଣ୍ଡ ଜଟିଳରେ କୌଣସି ଗୁରୁତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ ସଂରଚନାମୂଳକ ପରିବର୍ତ୍ତନ ସୂଚାଇ ନଥିଲା (ଚିତ୍ର 12), ଏହି ପାରାମିଟରଗୁଡ଼ିକ କେବଳ ଯୌଗିକଗୁଡ଼ିକ ମଧ୍ୟରେ ବନ୍ଧନ ବହନର ପାର୍ଥକ୍ୟକୁ ସମ୍ପୂର୍ଣ୍ଣ ଭାବରେ ବ୍ୟାଖ୍ୟା କରିବା ପାଇଁ ଅପର୍ଯ୍ୟାପ୍ତ।